Esta es la historia de Daniel y Maite. Una pareja con un antepasado que se cruzó en su árbol genealógico siglos atrá y legó un desconocido gen ‘mutado’. La historia de una lotería desastrosa que tenía un 25% de posibilidades de tocar. Y les toco… dos veces.
Primero nacimiento Tomás. Después, Irene. Ambos hijos con graves secuelas producidas por unas extrañas hemorragias intracraneales sufridas denttro del útero de su madre. Tomás cayó con solo seis años en 2022. Irene tiene ahora cuatro años y recibe cuidados paliativos en el hospital Son Espases.
Daniel y Maite proceden de lugares distintos, sus familias no tenían consanguinidad ni se conocían. No tenian lazos familiares. Se casaron y tuvieron dos hijos sin saber que este ascendiente común les dejó una herencia que no pudieron imaginar. Ambos tenían una ‘copia mutada’ de un cromosoma que provocaba hemorragias cerebrales en el feto durante el embarazo y que ponía en riesgo la vida del bebé al nacer. Una enfermedad sin numero y hasta ahora nunca descrita.
Cuando tuvieron al primogenito nadie sospechó de los lazos genealógicos. Tomás nació con graves secuelas. Luego vino Irene, también con parálisis cerebral. “Entonces empezamos a sospechar que este caso se débía a un factor genético”, explica un ABC el biologo y genetista damia heineque tras dos años de investigación conjunta con un equipo multidisciplinar del Hospital Son Espases de Palma describe que detrás de las hemorragias intracraneales raras había una mutación genética en las dos abuelas -tanto paterna como materna-. Eureka.
Para encontrar el gen y al antepasado que lo legó hay que ir al laboratorio de Genetica del hospital mallorquín Son Espases donde el doctor Heine secuenció el genoma de este matrimonio. La unidad de Diagnóstico Molecular y Genética Clínica del Hospital de Son Espases analizó varias veces los genes de estos hermanos mallorquines pero, al principio, no dieron con un gen sospechoso compartido. “Cuando encontrábamos una variante sospechosa, veíamos que el otro hermano no la tenía”, recuerda.
Los expertos pensaron que la causa podía ser una enfermedad genética de herencia recesiva y se encontró a buscar genes con un ‘requisito’ muy concreto: resultaron tener dos coincidencias en el mismo gen.
Copia anterior ‘malas’
“Todos tenemos dos cromosomas que hemos heredado de nuestra madre y de nuestro padre. En una enfermedad genética recesiva tienes que tener los dos genes mutados, es decir, las dos copias tocadas. ¿Para que? Porque con una sola copia mutada no bastaba para desarrollar la enfermedad pero si heredaban dos copias ‘malas’ de los padres, tenían dos copias mutadas y eso explicaba la enfermedad”, argumentó el experto.
Y así dieron con ESAM. Un gen confundió que tenía una mutación muy grave genéticamente y que nunca había visto implicado en ninguna enfermedad humana anteriormente. «Este gen codifica la proteína en los vasos sanguíneos y, por tanto, era muy buen candidato para ser la causa de esta enfermedad».
Indeedivamente cuando analizaron el genograma de Maite y Daniel vieron que cada uno era portador de una buena copia y una conmutación. “Los padres habían tenido la mala suerte, con una probabilidad de un 25% en cada embarazo, de pasar las dos copias malas del padre y la madre, tanto a su hijo como a su hija”, se lamentó Heine.
Un cruce genético inédito en el mundo
c.287del
p.(Pro96LeufsTer33)
ADN mutante (ADNc)
Proteína
c.115del
p.(Arg39GlyfsTer33)
c.115del
p.(Arg39GlyfsTer33)
c.287del
p.(Pro96LeufsTer33)
Deterioro de la función de unión estrecha ESAM
Endotelio cerebral dañado
Tumba de Fenotipo de neurodesarrollo
Fuente: ‘La Revista Americana de Genética Humana’ / A B C
Un cruce genetico sin precedentes
en el mundo
ADN mutante (ADNc)
Proteína
c.287del
p.(Pro96LeufsTer33)
c.115del
p.(Arg39GlyfsTer33)
c.115del
p.(Arg39GlyfsTer33)
c.287del
p.(Pro96LeufsTer33)
Deterioro de la función de unión estrecha ESAM
Endotelio cerebral dañado
Tumba de Fenotipo de neurodesarrollo
Fuente:
‘La Revista Americana de Genética Humana’
A B C
“Calculamos y vimos que posiblemente el ancestro común estuvo entre 750 años y 1.000 años después. Tuvieron la mala suerte de juntarse dos personas con un antepasado común hace mil años. les ha causado la enfermedad”, recalca el biologo y genetista.
Averiguaron también que la mutación vino de las abuelas. Un hallazgo sorprendente, ya que un procedimiento de la peninsula y la otra de Mallorca, por lo tanto no habia una consanguinidad qu’explicara la enfermedad. “No esperábamos que tuviésemos antepasados en común teniendo en cuenta nuestra ascendencia tan dispar”, reconoce Daniel y Maite todavía sorprendidos.
A raíz de este caso, el hospital Son Espases pudo decribir una nueva enfermedad causada por este gen que antes no se sabía que era la causa de la enfermedad humana. Una fermedad que, de momento, no tiene número.
“Más que el número o la etiqueta, par nosotros lo important de este uncover ha sido saber de qué clase de enfermedad se trata y conocer las posibles aplicaciones en fermedades relacionadas”, reconoce este matrimonio, que accede a este reportaje para ayudar a divulgar su caso con la intencion de ayudar a otras personas en una situacion similar.
El mallorquín es el único caso registrado en Europa pero el doctor Heine opinó que el descubrimiento del gen ESAM hará que salgan más pacientes a la luz que no tenían la ‘etiqueta’ y se podrá profundizar en la investigación.
Aunque el caso de estos hermanos fue resuelto, el equipo de Genetica de Son Espases siguió indagando. Metió los resultados en emparejador de genes, una aplicación que funciona como una especie de ‘Tinder’ en genética y que conecta a los investigadores que estudian un mismo tema. Este mismo día contactó un consorcio internacional que había encontrado pacientes otros con este gen afectados en todo el mundo y supieron que hay cuatro familias en Turquía -con algunos pacientes ya en la adolescencia-, dos en Israel y una en Argelia, además de la Mallorca .
“Son personas que no tienen las mismas personas pero les pasa basicamente lo mismo: sufren hemorragias en el útero, son niños con graves problemas neurológicos cuando nacen, no caminan ni hablan…”, desvela Heine, que publicó recientemente este estudio en el Revista americana de genética humanauna de las revistas más prestigiosas y de más impacto sobre genetica humana.
La investigación multidisciplinar en el Hospital de Son Espases ha continuado durante los últimos meses. En ella han utilizado los obstetras que detectan las hemorragias en el embarazo; los pediatras y neuropediatras que atendieron a Tomás e Irene al nacre; los neurorradiólogos que caracterizaron el problema de esta hemorragia; genetistas clínicos y moleculares, junto con el grupo de investigación encabezado por Heine junto con la Unidad de Cuidados Paliativos Pediátricos de Son Espases.
“Lo interesante de este gen es que no deja de ser como un ictus o sous derrame cerebral en el útero. Por lo tanto, estas proteínas son buenas candidatas para explicarnos también en algún momento cómo y por qué ocurren algunos de los derrames o ictus de los adultos, que son un grave problema de salud pública”, avanza sobriamente una futura línea de investigación.
Su equipo ya trabaja en caracterizar mejor a esta familia mallorquina para explicar las causas de la fermentación e introducir terapias en un futuro. Una de las incógnitas que más preocupa a los expertos es que las hemorragias cerebrales ocurren en el útero y cuando los bebés nacen dejan de tenerlas.
droga controlada
Para contar el final de esta historia hay que ir al presente y entrar en casa de los Santana-Fernández. La niña no habla ni camina pero sonríe, consciente pesa a todo el amor de sus padres. “Irene está muy bien, dentro de sus limitaciones”, señala Maite que con solo una mirada sabe si la pequeña tiene un día malo.
La niña toma medicación controlada por una serie de especialistas para tratar los problemas derivados del daño cerebral. “Para el resto de las enfermedades habituales, como los refriados o fiebres isá atendida en el programa de cuidados paliativos pediátricos de l’hospital Universitario Son Espases de Palma, donde también atendieron a Tomás hasta el final. “No sabríamos qué hacer sin este equipo”, agradece Maite.
-
Los padres eran portadores de una copia buena y una ‘tocada’ y habían tenido la mala suerte, con un 25% de posibilidad en cada embarazo, de pasar las dos copias malas del padre y la madre, tanto a su hijo como a su hija .
-
Las 2 abuelas tenian el gen mutado: La mutación vino de las abuelas. Una procedía de la península y otra de Mallorca. No tienen ningún tipo de consanguinidad.
-
Copias posteriores: Descubrieron un ancestro común que estaba entre 750 años y 1.000 años después. “Tuvieron la mala suerte de juntarse dos personas que tuvieron un ancestro común hace mil años. Y encima de pasar a cada uno de sus hijos cada vez las dos copias mutadas que les ha causado la enfermedad”.
-
8 familias y todos: Hay 13 pacientes de ocho familias en todo el mundo. De Turquía, Israel y Argelia. Todos han tenido hemorragias intracraneales en el útero y son niños que nacen con grandes problemas neurológicos.
-
Generación ESAM: El hospital Son Espases ha podido describir una nueva enfermedad causada por este gen que antes no se sabía que era causa de enfermedad humana.
Suena el sello. Hoy toca visita de la unidad de paliativos en casa. Irene sonríe porque las conoce. “En cambio, se pone tensa cuando van al hospital y la atiende un profesional extraño para ella. “Son como una familia para nosotros”, valora Maite agradeciendo la labor de los cuatro pediatras, cinco enfermeras, la trabajadora social y el psicólogo que forman este servicio que acompaña a los pacientes pediátricos durante el camino de una enfermedad incurable y dan apoyo en el duelo.
Cuando Tomás maduró en enero de 2022, estuvo acompañándoles alrededor de la cama. “Nunca nos soltaron de la mano. Es un regalo tener un apoyo así porque nadie te enseña a tener dos hijos con parálisis cerebral».
